Διευθυντή Δ’ Ογκολογικής Κλινικής και Μονάδας Κλινικών Μελετών
Ερρίκος Ντυνάν Hospital Center
Τα κύτταρα του ανθρώπινου οργανισμού βρίσκονται υπό διαρκή ανοσιακή επιτήρηση και το ανοσοποιητικό σύστημα αποτελεί σημαντικό αποτρεπτικό μηχανισμό στη νεοπλασματική εξαλλαγή και στη δημιουργία νεοπλασιών (καρκίνου). Η κατανόηση των μοριακών μηχανισμών που διέπουν τη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος τα τελευταία χρόνια έχει επιφέρει τεράστια ανάπτυξη στον τομέα της ανοσο-ογκολογίας και έχει οδηγήσει στην ανάπτυξη ιδιαίτερα ελπιδοφόρων θεραπειών, με αιχμή του δόρατος τον πλέον θανατηφόρο καρκίνο στον πλανήτη, τον καρκίνο του πνεύμονα.
Ένα βασικό σημείο ελέγχου της ανοσιακής απόκρισης είναι αυτό μεταξύ του ενεργοποιημένου Τ-λεμφοκυττάρου και του κυττάρου-στόχου που μπορεί να είναι ένα καρκινικό κύτταρο. Τα καρκινικά κύτταρα εκφράζουν διάφορους ανασταλτικούς συνδέτες στην επιφάνειά τους αποτρέποντας την δράση των κυτταροτοξικών Τ-λεμφοκυττάρων. Το κυριότερα από αυτά είναι ο συνδέτης PD-L1 που συνδέεται με τον υποδοχέα PD1 (Programmed Death 1) του λεμφοκυττάρου. Η ανάπτυξη αντισωμάτων έναντι είτε του υποδοχέα (PD1) είτε του συνδέτη (PD-L1) έχει σαν συνέπεια την διακοπή της κατασταλτικής επίδρασης επί των κυτταροτοξικών Τ-λεμφοκυττάρων εκλύοντας την αντινεοπλασματική ανοσιακή απόκριση. Με απλά λόγια, αυτό που κάνει η ανοσοθεραπεία είναι ότι «σπάει τα φρένα» της ανοσολογικής απάντησης, επιτρέποντας στα κύτταρα-φρουρούς του ανοσοποιητικού μας συστήματος να επιτεθούν στα καρκινικά κύτταρα.
Δύο αντι-PD1 αντισώματα το pembrolizumab και το nivolumab έχουν δείξει εξαιρετικά αποτελέσματα και έχουν πάρει έγκριση από τις ρυθμιστικές αρχές, τόσο στην Ευρώπη όσο και στην Αμερική, ενώ τα πρώτα αντι-PD-L1 μονοκλωνικά αντισώματα, το atezolizumab και το durvalumab, έχουν επίσης λάβει έγκριση στην Αμερική για συγκεκριμένες ενδείξεις. Συγκεκριμένα, το pembrolizumab έχει πάρει ήδη έγκριση από τον FDA για ασθενείς με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα που εκφράζουν τον ανοσοϊστοχημικό δείκτη PD-L1 σε επίπεδο τουλάχιστον 1% στη δεύτερη γραμμή θεραπείας, τόσο στα αδενοκαρκινώματα όσο και στα πλακώδη καρκινώματα του πνεύμονα, με κλινικά σημαντικό όφελος στη συνολική επιβίωση της τάξης των τριών μηνών. Πιο πρόσφατα, το 2017, το pembrolizumab έδειξε ότι σε ασθενείς των οποίων οι όγκοι εκφράζουν το δείκτη PD-L1 σε ποσοστό άνω του 50%, η θεραπεία πρώτης γραμμής με ανοσοθεραπεία συγκρινόμενη με τη χημειοθεραπεία συνδέεται με όφελος στη συνολική επιβίωση (Mελέτη Keynote 024), κάτι ιδιαίτερα σημαντικό, αφού είναι η πρώτη φορά στην ιστορία του καρκίνου του πνεύμονα που εκτοπίζεται η χημειοθεραπεία από την πρώτη γραμμή θεραπείας σε μια επιλεγμένη ομάδα ασθενών με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. Το nivolumab, από την άλλη πλευρά, έχει λάβει έγκριση για τη δεύτερη γραμμή θεραπείας, μετά από αποτυχία χημειοθεραπείας πρώτης γραμμής με βάση την πλατίνα, και μάλιστα ανεξαρτήτως της ανοσοιστοχημικής έκφρασης του PD-L1, τόσο στα πλακώδη καρκινώματα όσο και στα αδενοκαρκινώματα του πνεύμονα.
Ακόμη πιο πρόσφατα, το 2018, ανακοινώθηκαν τα πρώτα αποτελέσματα των συνδυασμών χημειοθεραπείας με ανοσοθεραπεία στην πρώτη γραμμή, που δείχνουν ότι η χημειο-ανοσοθεραπεία υπερτερεί της χημειοθεραπείας σε ορισμένες ομάδες ασθενών. Ειδικότερα, ο συνδυασμός του Pembrolizumab με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα οδηγεί σε σημαντική παράταση του διαστήματος μέχρι την πρόοδο της νόσου αλλά και της συνολικής επιβίωσης σε σχέση με μόνη τη χημειοθεραπεία σε ασθενείς με μη πλακώδη ιστολογικό τύπο (Μελέτη Keynote 189) αλλά και σε ασθενείς με πλακώδη ιστολογία (Μελέτh Κευνοτε 407), ενώ και ο συνδυασμός δυο ανοσοθεραπευτικών παραγόντων, του nivolumab και του Ipilimumab φαίνεται να υπερτερεί της χημειοθεραπείας σαν πρώτη γραμμή θεραπείας σε ασθενείς των οποίων οι όγκοι έχουν υψηλό φορτίο μεταλλάξεων (Tumor Mutation Burden ή TMB, μελέτη Checkmate 227). H τελευταία διαπίστωση είναι ιδιαίτερα σημαντική γιατί δείχνει ότι υπάρχει μια υπο-ομάδα ασθενών στην οποία ο συνδυασμός της ανοσοθεραπείας μπορεί να εκτοπίσει τελείως τη χημειοθεραπεία ως αρχική θεραπεία! Παρατηρείται λοιπόν μια μετατόπιση της θεραπευτικής στρατηγικής στον μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα από την χημειοθεραπεία, που αποτελούσε μέχρι σήμερα τον ακρογωνιαίο λίθο, στην ανοσοθεραπεία
Παράλληλα, το πρώτο anti-PD-L1 μονοκλωνικό αντίσωμα, το atezolizumab, έλαβε επίσης έγκριση στη θεραπεία δεύτερης γραμμής με βάση ένα σύνθετο βιοδείκτη που εξαρτάται τόσο από την έκφρασή του PD-L1 στα καρκινικά κύτταρα όσο και στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος που διηθούν τον όγκο. Το ίδιο αντίσωμα, φαίνεται να προσφέρει όφελος και στην πρώτη γραμμή συνδυαζόμενο με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα αλλά και με τον αντιαγγειογενετικό παράγοντα bevacizumab σε όγκους με μη πλακώδη ιστολογικό τύπο (Mελέτη IMPower 150) αλλά και σε αυτούς με πλακώδη ιστολογία χωρίς το bevacizumab στο θεραπευτικό σχήμα (Μελέτη IMPower 131). Μια σειρά από κλινικές μελέτες τώρα διερευνούν κατά πόσον η ανοσοθεραπεία μόνη της ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία μπορεί να αποτελέσει τη θεραπεία εκλογής πρώτης γραμμής σε ορισμένες υποομάδες ασθενών με βάση βιοδείκτες και το 2018 αναμένεται να είναι μια κομβική χρονιά για τη χάραξη της μελλοντικής θεραπευτικής στρατηγικής. Τέλος, αξίζει να αναφερθεί ότι και στο στάδιο ΙΙΙ (τοπικά εκτεταμένος, ανεγχείρητος καρκίνος πνεύμονα) είχαμε μια πολύ σημαντική εξέλιξη μέσα στο 2017, αφού για πρώτη φορά, ένα αντι-PD-L1 μονοκλωνικό αντίσωμα, το Durvalumab, έδειξε ότι προσφέρει όφελος στο διάστημα μέχρι την πρόοδο νόσου αλλά και στη συνολική επιβίωση όταν προστίθεται σαν θεραπεία συντήρησης μετά την συνδυασμένη χημειο-ακτινοθεραπεία.
Η ανοσοθεραπεία στον καρκίνο του πνεύμονα αλλά και σε άλλους συνπαγείς όγκους εμφανίζει κάποια ιδιαίτερα χαρακτηριστικά που αξίζει να μνημονεύσουμε: Το πρώτο είναι ότι οι ανταποκρίσεις έχουν διάρκεια: Αυτό σημαίνει ότι σε αντίθεση με τη χημειοθεραπεία, που συνήθως επιτυγχάνει βραχυπρόθεσμες υφέσεις, η ανσοθεραπεία προκαλεί παρατεταμένες ανταποκρίσεις παρέχοντας πολύ σημαντικό κλινικό όφελος, το οποίο συχνά συνεχίζεται για μήνες ή και χρόνια, ακόμη και αν η ανοσοθεραπεία διακοπεί για κάποιο λόγο, όπως για παράδειγμα λόγω κάποιας τοξικότητας. Το φαινόμενο αυτό , που προφανώς συνδέεται με την ανοσολογική μνήμη έχει ως αποτέλεσμα σημαντικό ποσοστό ασθενών να επιτυγχάνει παρατεταμένες ανταποκρίσεις και σε ένα μικρό ποσοστό μακρά επιβίωση, ακόμη και σε μεταστατική νόσο, κάτι που δυστυχώς δεν ήταν συχνό με τη χημειοθεραπεία. Προς επιβεβαίωση αυτού, στις περισσότερες κλινικές μελέτες της ανοσοθεραπείας στον καρκίνο του πνεύμονα, παρατηρείται στις καμπύλες επιβίωσης το φαινόμενο της «ουράς», δηλαδή ένα μικρό ποσοστό ασθενών επιτυγχάνει μακρά επιβίωση ή ακόμη και ίαση, κάτι που είναι πραγματικά πρωτόγνωρο για τον προχωρημένο καρκίνο του πνεύμονα.
Ένα δεύτερο σημαντικό χαρακτηριστικό της ανοσοθεραπείας είναι τα μικρά ποσοστά τοξικότητας και η πολύ καλύτερη ανοχή των φαρμάκων από τους ασθενείς, σε σχέση με τη χημειοθεραπεία. Πραγματικά, οι περισσότεροι ανοσοθεραπευτικοί παράγοντες δεν προκαλούν πολλές από τις τοξικότητες που συνδέονται με τη χημειοθεραπεία, όπως είναι η αλωπεκία, η ναυτία και ο έμμετος ή και η μυελοτοξικότητα. Η ανοσοθεραπεία δεν χρειάζεται προληπτική ισχυρή αντιεμετική αγωγή και πολύ σπάνια χρήζει υποστήριξης με αυξητικούς παράγοντες για διόρθωση αναιμίας ή ουδετεροπενίας. Ένα πολύ σημαντικό ποσοστό ασθενών δεν εμφανίζει σχδόν καμία τοξικότητα ή παρουσιάζει πολύ ήπιες παρενέργειες, συνήθως καταβολή και ανορεξία , και αυτές πολύ σπάνια σε βαθμό κλινικά σημαντικό. Εντούτοις, και η ανοσοθεραπεία μπορεί να προκαλέσει κάποιες σπάνιες αλλά κλινικά σημαντικές τοξικότητες, που σχετίζονται με την υπερδιέγερση του ανοσοποιητικού συστήματος σε διάφορα όργανα και ιστούς του ανθρωπίνου σώματος. Έτσι, η υπέρμετρη ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού μπορεί να οδηγήσει πρακτικά σε φλεγμονή οποιουδήποτε οργάνου ή οργανικού συστήματος που θα εμφανίσει παθολογική διήθηση από ενεργοποιημένα λεμφοκύτταρα: Για παράδειγμα, η φλεγμονή του θυρεοειδούς θα οδηγήσει σε θυρεοειδίτιδα, του πνευμονικού παργεχύματος σε ανοσολογικού τύπου πνευμονίτιδα, του νεφρού σε διάμεση νεφρίτιδα και του παχέος εντέρου σε κολίτιδα. Οι παρενέργειες αυτές, αν και σπάνιες, όταν είναι υψηλού βαθμού μπορούν να είναι κλινικα ιδιαίτερα σημαντικές ή ακόμη και επικίνδυνες για τη ζωή. Αναφέρεται χαρακτηριστικά ότι οι αντι-CTLA4 ανοσολογικοί παράγοντες, όπως το ipilimumab και το tremelimumab, μπορεί να προκαλέσουν βαριά, ανοσολογικού τύπου κολίτιδα, που απαιτεί νοσηλεία και θεραπεία με αντι-TNF μονοκλωνικά αντισώματα. Παρόλα αυτα, στις περισσότερες περιπτώσεις οι παρενέργειες αυτές είναι ελεγχόμενες και αντιμετωπίσιμες, αρκεί να υπάρχει ισχυρή κλινική υποψία από τον θεράποντα ιατρό, και αντιμετωπίζονται στη μεγάλη πλειοψηφία τους αποτελεσματικά με αγωγή με κορτικοστεροειδή (συνήθως μεθυλ-πρεδνιζόνη σε δόση 1-2 mg/kg ΒΣ) , αρκεί να διαγνωστούν έγκαιρα.
Από τα παραπάνω καθίσταται σαφές ότι η ανοσοθεραπεία έχει επιφέρει μια πραγματική επανάσταση στη θεραπευτική αντιμετώπιση του καρκίνου τυ πνεύμονα: Σήμερα θεραπεύουμε τον θανατηφόρο αυτό καρκίνο πολύ διαφορετικά –και πιο αποτελεσματικά- από ό,τι κάναμε 10 χρόνια πριν. Οι πολυάριθμες κλινικές μελέτες που είναι σε εξέλιξη, αναμένεται να δώσουν απαντήσεις σε φλέγοντα ζητήματα και να προσδιορίσουν το θεραπευτικό αλγόριθμο ώστε ο κάθε ασθενής να λάμβάνει το μέγιστο δυνατό θεραπευτικό όφελος.
