Της Ελισάβετ- Χριστίνας Βερβεσού, MD,PhD
Διευθύντριας Αιματολογικής Κλινικής Ερρίκος Ντυνάν Hospital Center
Η αιμόσταση είναι ένας θεμελιώδης αμυντικός μηχανισμός του ανθρώπινου οργανισμού έναντι της αιμορραγίας και περιλαμβάνει ένα σύνολο πολύπλοκων βιοχημικών μηχανισμών. Χωρίζεται σε πρωτογενή και δευτερογενή. Η πρωτογενής αιμόσταση αφορά τη συμπεριφορά του αγγείου μετά τον τραυματισμού του. Η δευτερογενής αιμόσταση περιλαμβάνει μια ομάδα αλληλένδετων βιοχημικών αντιδράσεων και μηχανισμών αλληλεπίδρασης μεταξύ πρωτεϊνών, αιμοπεταλίων και του ενδοθηλίου του αγγείου. Τελευταίο στάδιο στην διαδικασία της αιμόστασης είναι αυτό της ινωδόλυσης, με την οποία αποτρέπεται η υπερβολική αύξηση του θρόμβου μέσα στα αγγεία και ευοδώνεται η διάλυσή του.
Υπάρχει μια μαγική ισορροπία ανάμεσα στην αιμορραγία και τη θρόμβωση. Η ισορροπία αυτή διασφαλίζεται με μία αλυσίδα ρυθμιστικών μηχανισμών που εξασφαλίζουν την ομαλή ροή του αίματος στα αγγεία.
Αιμορραγική διάθεση μπορεί να προκύψει σε περίπτωση ποσοτικών ή ποιοτικών διαταραχών σε οποιοδήποτε σημείο της αιμόστασης. Η αιμορροφιλία είναι μια σπάνια κληρονομική νόσος της αιμόστασης, που οφείλεται σε έλλειψη του παράγοντα VIII (Αιμορροφιλία Α) ή του παράγοντα IX (Αιμορροφιλία Β) του μηχανισμού της πήξης.
Αναφορές για το συγκεκριμένο νόσημα, υπάρχουν πολύ πριν τον προσδιορισμό της παθοφυσιολογίας του και της τελικής ονομασίας του, αιμορροφιλία. Στο βασικό κείμενο του ραββινικού Ιουδαϊσμού, Ταλμούδ, τον 2ου αι.μ.Χ., διαβάζουμε «Εάν το πρώτο της παιδί κάνει περιτομή και πεθάνει και επίσης και το δεύτερο παιδί πεθάνει τότε το τρίτο παιδί δεν πρέπει να κάνει περιτομή». Ο Albucasis, ιατρός αραβικής καταγωγής (1013-1106), περιγράφει οικογένειες όπου τα άρρενα μέλη χάνουν τη ζωή τους από αιμορραγία. Ο Dr. John Conrad Otto δημοσιεύει το 1803, ότι η αιμορραγική διάθεση σε ορισμένες οικογένειες ακολουθεί το νόμο της φυλοσύνδετης κληρονομικότητας. Στο NEJM εμφανίζεται για πρώτη φορά ο όρος αιμορροφιλία το 1823 από τον Hopff. Μόλις το 1952, γίνεται ο διαχωρισμός της αιμορροφιλίας Α και Β στην οποία δίδεται το όνομα του πρώτου παιδιού που διαγνώσθηκε, νόσος Christmas.
Η ιστορία θέλει την αιμορροφιλία να είναι η κατάρα του Στέμματος. Η Βασίλισσα Βικτωρία χάνει αρένες απογόνους με αιμορραγία. Μέλη των βασιλικών οικογενειών της Αγγλίας, της Γερμανίας και της Ισπανίας χάνουν μέλη τους με την ίδια αιτία εφόσον η Αλίκη και η Βεατρίκη, κόρες της Βασίλισσας Βικτωρίας, παντρεύονται μέλη των αντίστοιχων οικογενειών. Η δύναμη ενός κατά τα άλλα σπάνιου νοσήματος φτάνει μέχρι την περίφημη Ρωσική επανάσταση καθώς απόγονός της ήταν ο τελευταίος τσάρος Νικόλαος ΙΙ και ο μοναδικός του γιός Αλέξιος ήταν αιμορροφιλικός. Η ασθένεια του τελευταίου ήταν η αιτία να εισχωρήσει στα ενδότερα της τσαρικής οικογένειας ο Ρώσος μυσταγωγός Grigori Rasputin, ο οποίος καταφέρνει να αποκτήσει επιρροή στην οικογένεια Ρομανόφ, χειραγωγώντας τελικά, το μέλλον της δυναστείας.
Από τότε μέχρι σήμερα, οι γνώσεις μας για αυτή τη σπάνια νόσο έχουν αυξηθεί αρκετά. Σήμερα, λοιπόν, ξέρουμε ότι η αιμορροφιλία Α και Β, είναι φυλοσύνδετα κληρονομικά νοσήματα που οφείλονται σε διαταραχή ή έλλειψη των παραγόντων της πήξης VIII και IX. Στα 2/3 των ασθενών υπάρχει οικογενειακό ιστορικό. Οι παράγοντες VIII και IX, φυσιολογικά, κυκλοφορούν σε μη ενεργή μορφή και, όταν ενεργοποιηθούν, καταλύουν τη μετατροπή του παράγοντα Χ σε ενεργό Χα, ενός καταλυτικού παράγοντα στον καταρράκτη αντιδράσεων του μηχανισμού πήξης για το σχηματισμό της ινικής. Σε περίπτωση μειωμένης ενεργοποίησης του παράγοντα Χ επηρεάζεται ο σχηματισμός και η ανθεκτικότητα του θρόμβου με αποτέλεσμα να γίνεται ευαίσθητος στην ινωδόλυση.
Η συχνότητα της αιμορροφιλίας Α υπολογίζεται ότι αντιστοιχεί σε 1:12.000 γεννήσεις ζώντων αγοριών ενώ της Β αντιστοιχεί σε 1: 60.000.
Η συχνότητα είναι η ίδια σε όλες τις εθνικές ομάδες χωρίς γεωγραφική ή φυλετική προτίμηση.
Τα γονίδια που κωδικοποιούν για τους παράγοντες VIII και IX βρίσκονται στο χρωμόσωμα Χ (γενετικοί τόποι Χq28 και Xq27 αντίστοιχα). Η θέση των γονίδιων στο χρωμόσωμα Χ κάνει τις γυναίκες να είναι πιο συχνά φορείς του νοσήματος και τους άντρες να πάσχουν. Το γονίδιο του παράγοντα VIII αποτελείται από 26 εξόνια και εκείνο του παράγοντα ΙΧ από 8 εξόνια. Περιγράφεται πληθώρα μοριακών βλαβών (σημειακές μεταλλάξεις, ελλείψεις, εισδοχές νουκλεοτιδίων και ανακατατάξεις) που οδηγούν σε διαφορετικού βαθμού έλλειψης των πρωτεϊνικών τους προϊόντων.
Η νόσος ταξινομείται ανάλογα με τα επίπεδα δραστικότητας του παράγοντα VIII ή IX πλάσμα. Βαρειά αιμορροφιλία όταν τα επίπεδα δραστικότητας είναι <1%. Μέτρια όταν είναι 1-5% και ήπια όταν είναι >5-40%. Φυσιολογικά η δραστικότητα και των δύο παραγόντων είναι 50-100%.
Επί υποψίας της νόσου, η ίδια η φύση του νοσήματος επιβάλει τη λήψη ενός λεπτομερούς οικογενειακού ιστορικού, τον προσδιορισμό των χρόνων πήξης και τη μέτρηση των επιπέδων των παραγόντων VIII και IX. Μετά, εφαρμόζοντας τις σύγχρονες μεθόδους της μοριακής βιολογίας μπορούμε να προσδιορίσουμε τη ακριβή μοριακή βλάβη. Κατά τον έλεγχο αυτό, αν δε βρεθεί μια από τις γνωστές και καταγεγραμμένες μεταλλάξεις καταφεύγουμε στην ανάλυση της πρωτοταγούς δομής του Χ χρωμοσώματος στους συγκεκριμένους γενετικούς τόπους.
H κλινική εικόνα της αιμοροφιλιας είναι κοινή τόσο στην Α όσο και στη Β και δεν είναι άλλη από την αιμορραγία. Η βαρύτητας της είναι ανάλογη του ποσοστού της έλλειψης του παράγοντα και παραμένει σταθερή κατά τη διάρκεια της ζωής του ασθενή. Κυμαίνεται από ήπια συμπτώματα όταν ο παράγοντας είναι στο 20-25% της φυσιολογικής δραστηριότητας μέχρι πολύ βαριά όταν ο παράγοντας ανευρίσκεται σε ποσοστό <1%. Αιμορραγία μπορεί να προκληθεί σε κάθε όργανο και ανάλογα με την εντόπιση της προκύπτουν οι αντίστοιχες επιπλοκές. Έτσι, για παράδειγμα, ένα αιμορραγικό επεισόδιο στο ΚΝΣ, συνοδεύεται από έντονα νευρολογικά συμπτώματα, τα αίμαρθρα (ενδοαρθρικές αιμορραγίες) από οστικές παραμορφώσεις, δυσκινησία και έντονο πόνο και τα μυϊκά αιματώματα από πάρεση νεύρων και εικόνα ψευδοόγκων.
Σημαντικό είναι να αναφερθεί ότι η αιμορραγία δεν είναι μόνο αποτέλεσμα τραυματισμού αλλά μπορεί να εκδηλωθεί και αυτόματα.
Η θεραπευτική αντιμετώπιση των αιμορραγικών επεισοδίων σε αιμορροφιλία γίνεται με την ενδοφλέβια χορήγηση παραγόντων VIII ή IX, ανάλογα με τον παράγοντα που λείπει.
Σήμερα, έχουμε στη διάθεση μας δύο είδη συμπυκνωμένων παραγόντων VIII και IX : τους παράγοντες-προϊόντα ανθρώπινου πλάσματος που έχει υποστεί επεξεργασία αδρανοποίησης ιών και τους ανασυνδυασμένους παράγοντες που είναι προϊόντα βιοτεχνολογίας τη δεσμοπρεσσίνη και τα αντιινωδολυτικα φάρμακα. Μπροστά σε ένα αιμορραγικό επεισόδιο, στόχο έχουμε την άμεση αύξηση των επιπέδων των παραγόντων πήξης. Η αποκατάσταση του παράγοντα που λείπει, υπολογίζεται από μια εξίσωση, που έχει για παραμέτρους το βάρος σώματος του ασθενή, την επιθυμητή αύξηση του παράγοντα και μια σταθερά που σχετίζεται με το χρόνο ημίσειας ζωής του παράγοντα. Είναι λογικό, η βαρύτητα και η θέση της αιμορραγίας να καθορίζουν το επιθυμητό επίπεδο του παράγοντα. Τα απαιτούμενα επίπεδα παράγοντα VIII ή IX καθώς και η διάρκεια της θεραπείας είναι διεθνώς προτυπωμένα και είναι καταχωρημένα σε
Όσο πληθαίνουν οι θεραπευτικές επιλογές, ισχυροποιείται η θέση της τακτικής προφυλακτικής θεραπείας και με το τρόπο αυτό βελτιώνεται η ποιότητα ζωής των ασθενών.
Κύρια επιπλοκή της χορήγησης των παραγόντων είναι η δημιουργία ανασταλτών. Τέλεια «καλοκουρδισμένος» ο ανοσιακός μηχανισμός αναγνωρίζει τους χορηγούμενους παράγοντες ως «ξένο σώμα», αντιδρά και παράγει αντισώματα (ανασταλτές), που καταστέλλουν τη λειτουργία των παραγόντων. Αυτό αποτελεί μια φαρμακευτική πρόκληση. Η μείωση της συχνότητας χορήγησης με την αύξηση της σταθερότητας των παραγόντων μειώνει την έκθεση στο «ξένο» ερέθισμα. Μια πρωτεΐνη μπορεί να τροποποιηθεί και να έχει λιγότερο αντιγονική ταυτότητα. Αυτό επιτυγχάνεται είτε με την προσκόλληση γνωστών επιτόπων είτε με την μείωση του μεγέθους της. Επιπλέον, η χορήγηση ανασυνδυασμένου ενεργοποιημένου παράγοντα VIIα παρακάμπτει έμμεσα τη δράση των ανασταλτών.
Στην εποχή των ανοσοθεραπειών, των CAR-T κυττάρων και της μεταμόσχευσης η αιμορροφιλία φαντάζει ένα νόσημα με βελτιωμένο προσδόκιμο επιβίωσης. Έχει εγκριθεί μονοκλωνικό αντίσωμα διπλής ειδικότητας που γεφυρώνει τον παράγοντα IX και X, προσπερνώντας με τον τρόπο αυτό την έλλειψη του VIII. Από μια άλλη σκοπιά, μελέτες στοχεύουν την αναστολή της ινωδολυσης ώστε να επηρεάζεται λιγότερο ο ασταθής θρόμβος. Τέλος, γονιδιακές θεραπείες με το σχηματισμό ανασυνδυασμένων γονιδίων μπορεί να φέρουν ένα αρκετά καλό και σταθερό αποτέλεσμα.
Στο άκουσμα της διάγνωσης, οι γονείς αποκτούν συναισθήματα φόβου και αγωνίας για το μέλλον του παιδιού τους. Κάποιες φορές, οι ενοχές δεν τους επιτρέπουν να σταθούν ψύχραιμοι. Εμείς, πρέπει να τους θυμίζουμε ότι η ποιότητα ζωής των ανθρώπων με αιμορροφιλία έχει βελτιωθεί τα τελευταία χρονιά. Τώρα, υπάρχει θεραπευτική στρατηγική χωρίς να οδηγεί ακόμα στην ίαση, βελτιώνοντας όμως πολύ το προσδόκιμο επιβίωσης. Στοχεύουμε σε γονιδιακές θεραπείες που ίσως φέρουν οριστική λύση στο νόσημα αυτό. Μέχρι την εφαρμογή τους, να μάθουμε στους γονείς να μοιράζονται τις αγωνίες τους και στους νέους ασθενείς να μη ντρέπονται για την ιδιαιτερότητα τους. Ακόμα, τα παιδιά μας, να τα προστατεύομε χωρίς να τους στερούμε την ελευθέρια να γευτούν τη ζωή που ονειρεύονται.
